抑郁症到底从何而来?深入分子,这个研究终于有了结论!

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    钱塘江边西子畔,风光夏日八月中,竹深树密虫鸣处,时有微凉不是风,而是疑问得到解答时的清爽与豁然贯通。「精」英论道精神医学青年医师研讨会杭州站,于丁香园线上直播并圆满结束。

    会议邀请到来自 中南大学湘雅二医院的赵靖平教授和 浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授共同担任会议主席。同时,多位精神医学界大咖莅临本次研讨会,围绕强迫症、双相障碍、抑郁症等精神疾病的临床诊治,病理机制及药物干预等内容,进行学术经验分享,更有专家讨论与线上答疑,为精神医学青年医师的临床科研及诊疗工作带来启发。

    明察秋毫,强迫症共病双相障碍的诊断与治疗

    强迫症是一种社会危害被严重低估,未获得充分治疗、治疗有效率低下的难治性精神障碍,精神卫生服务使用率仅 11.1%[1],而强迫症与双相障碍的共病临床常见,治疗也更加困难。中华医学会精神病学分会青年委员、中国医师协会心身医学专委会常委、上海交通大学医学院附属精神卫生中心副院长王振教授针对强迫症共病双相障碍的诊断与治疗分享了宝贵的临床经验。

    强迫症共病双相障碍呈现特殊的临床特征。约半数患者呈循环性发作,且共病患者病程更加迁延。共病患者最常见的强迫行为包括强迫整理、强迫或检查、重复行为、强迫清洗和强迫计数,更可能伴有物质滥用或酒精依赖,自杀观念和自杀未遂的比例更大,整体严重程度和住院率更高,心境稳定性也更差。

    对于共病患者的临床干预,抗抑郁剂需要高剂量,更易诱发转躁,对情感稳定剂的反应也更差,因此存在极大的挑战。对于共病患者,应重点把握以下治疗原则:首先稳定患者的情绪,需要合并使用多种药物,如锂盐与抗癫痫药或喹硫平等非典型性抗精神病药物;稳定情绪后,再逐步考虑谨慎治疗患者的强迫症状。需要注意的是,在躁狂或混合发作急性发作期,优先处理躁狂发作,暂推迟强迫的治疗,除非强迫症状非常严重。

    澄源正本,酪氨酸磷酸化调控 NMDA 受体功能引发抑郁的分子机制

    谷氨酸能神经传递系统紊乱的神经递质与受体功能异常假说,是参与抑郁症病理调控的生物学机制之一,该假说认为 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的受体定位对抑郁症的调控起着重要作用。中国生理学会理事,中国神经学学会理事,浙江大学基础医学院副院长杨巍教授从相关研究出发,深入分析了酪氨酸磷酸化调控 NMDA 受体功能引发抑郁的分子机制。

    NMDARs 对发育、突触可塑性和学习记忆等生理过程至关重要,NMDARs 功能障碍可引发许多中枢神经系统疾病,如阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病和抑郁症等。酪氨酸磷酸化对 NMDA 受体功能调控起到重要作用,研究发现 酪氨酸 1070 位点的磷酸化通过协同调控酪氨酸 1472 的磷酸化影响 GluN2B 表面表达[2]。

    杨巍教授团队通过建立 GluN2BY1070F小鼠模型开展研究,以验证上述酪氨酸磷酸化的作用,结果显示:GluN2BY1070F小鼠可增强对于负向压力的恢复能力;mPFC 脑区酪氨酸 1472 位点的磷酸化水平选择性下降;mPFC 脑区 L5 兴奋性神经元中突触外 NMDARs 受体功能下调,解除了对下游 mTOR 信号的抑制,由此增加了有功能的突触数目;通过下调 mPFC 脑区 L5 兴奋性神经元突触外的 NMDARs 的功能,从而在 CRS 模型诱导的抑郁模型中表现出恢复能力状态。

    阐幽显微,从微生物-肠-脑轴探索抑郁症潜在机制

    传统观念强调脑调控肠道微生物,但是近年来,人们开始逐渐重视肠道微生物调节脑功能,并提出了微生物-肠-脑轴(MGB)概念。重庆市杰出青年基金获得者,重庆市学术技术学科带头人后备人选,重庆医科大学附属第一医院郑鹏教授聚焦微生物-肠-脑轴,探索了抑郁症的潜在机制。

    MGB 概念的提出,突破了脑疾病「脑内分子」异常学说的限制,根据肠道微生物可检测、易修饰特性,开发早诊断、早治疗手段,使脑病肠治成为可能。相关研究显示,缺乏肠道微生物的无菌小鼠表现运动增加,焦虑行为减少,升高 5-HT 等神经递质,影响突触可塑性相关基因,社会交互受损,且具有性别特异性 [3,4]。

    郑鹏教授团队与陆军军医大课题组合作,建立无菌小鼠繁育,菌群移植、干预及行为评价的微生物肠脑轴「全链条」研究体系,发现肠道 GF 伴有焦虑、记忆相关改变,与前期结果一致。人源化抑郁小鼠表现为典型的抑郁样行为,重复了抑郁症的核心菌群特征,宏基因及代谢分析显示肠道微生物主要影响宿主碳水化合物及氨基酸代谢介导抑郁发生。这一研究结果 揭示肠道微生物组通过介导 MGB 轴氨基酸及碳水化合物代谢导致抑郁样行为 [5]。

    责无旁贷,自杀高危患者的住院干预疗效

    自杀是全球性的公共卫生危机,精神分裂症作为一种严重的精神疾病,患者自杀风险较高,是一般人群的 50-100 倍。住院干预对于自杀高危患者具有怎样的意义?广东省医学会精神医学分会常委,广东省医学会行为与心身医学分会常委,广州医科大学附属脑科医院副院长何红波教授分享了自杀风险患者动态量表评估的临床实践结果,证实了住院干预的价值。

    在广州医科大学附属脑科医院临床实践中,中文版护士用自杀风险评估表(NGASR)被用以常规评估高风险患者。接诊医护人员初步面谈,评估有自杀风险的患者常规进行量表评分,并对高分患者进行动态量表评估。NGASR 包括 15 和条目,合计 5 分及以下为低危,6-8 分为高危,9 分以上为高危。

    在接诊的 562 名患者中,量表平均得分为 9.2 分,在排除家族史、既往史等不可变评估条目后,5 条动态评估条目得分显示所有患者中 66.0% 为自杀高危患者,在住院第三天评估则降至 39.7%。而在长期住院(10-30 天)的 191 名患者中,5 条动态评估条目得分显示所有患者中 73.3% 为自杀高危患者,在住院第三天降至 54.97%,10-30 天则大幅降至 13.61%[6]。上述结果肯定了住院干预的疗效。

    落于临床,鲁拉西酮病例分享

    精神分裂症患者,病史 10 年,阳性症状为主伴情绪问题,既往用药喹硫平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利。治疗方案改氨磺必利为鲁拉西酮,治疗前后 PANSS 减分率 50.6%,未见明显不良事件。英国阿伯丁大学研究助理,浙江大学医学院附属第一医院吕海龙博士就此病例,对换用鲁拉西酮后的疗效和安全性展开了思考。

    鲁拉西酮具有独特受体结合特性,可多维度改善患者症状。一项研究纳入 240 例非急性期精神分裂症患者,使用 3 种换药方案对患者使用的抗精神病药进行鲁拉西酮替换,换药后鲁拉西酮弹性剂量治疗 4 周,结果显示换药成功率高,进一步改善症状。完成 6 周换药研究的 198 例患者中 148 例继续进入为期 6 个月的长期研究,PANSS 与核心研究基线比较下降 8.2[7,8]。

    安全性方面,鲁拉西酮短期对照研究和长期非对照研究,主要不良反应进行汇总显示,体重和糖脂代谢影响轻微,主要不良反应随治疗进展发生率逐渐降低,此外鲁拉西酮长期治疗具有良好心血管代谢安全性,良好的代谢特征使其可作为因代谢问题换药的选择 [9,10]。

    精英论道:基础研究中多组学分析如何进行临床精准转化

    重庆医科大学谢鹏教授:对于多组学分析的海量数据,进行层层推进,精准转化仍有希望,但有几个层面的问题需要重点注意。技术层面上,需要区别于基因组学,代谢组学、蛋白组学等传统高通量高精度的新型检测方法和设备;患者层面上,基于临床表象的临床分类可能尚有不足;药物层面上,同一种药物在不同患者体内的代谢、转化等存在差异。

    北京大学第六医院石川教授:精神科疾病表型较为复杂,同时是多基因遗传疾病,因此多组学分析进行临床精准转化,需要建立高质量队列数据库,对于疑似基因进行多样本重复验证,并在行为学层面更加精细,可能需要回归原初症状鉴定而打乱疾病分类。

    中国医科大学附属第一医院朱刚教授:多组学分析进行临床精准转化,一方面需要关注其稳定性和可重复性,可能受到地域差异影响,需要进一步验证。另一方面需要关注其特异性,精神疾病较为复杂,受遗传、代谢、菌群、蛋白等影响,共病是否会引起模块的变化,也需要进一步分析。

    武汉大学人民医院刘忠纯教授:多组学分析进行临床精准转化的路还很长。目前国内数据、样本量很大,但因缺乏长期随访,成为「孤岛」数据,无法形成系统性研究。因此对于数据的质量把控应引起重视,同时也要关注信息处理的专业性、完整性。

    总结

    强迫症、双相障碍、抑郁症等都是常见的精神疾病。围绕其临床诊治,病理机制等热点问题,与会专家作出了深度解析。对于强迫症和双相障碍共病患者,应以稳定患者情绪为先,再逐步考虑谨慎治疗患者的强迫症状。抑郁症的潜在机制,可能与酪氨酸磷酸化调控 NMDA 受体功能,或肠道微生物组通过介导 MGB 轴氨基酸及碳水化合物代谢有关。而对于精神疾病患者的自杀问题,高危患者的住院干预疗效得到肯定。相信随着研究的进一步加深,以及临床诊治的更加规范化,精神疾病患者的未来会更加美好。

    参考文献

    1.?Albert?U.et al. Eur Psychiatry.?2019 Fec 11:58:19-26

    2.?Lu Wen et al. JBC.2015

    3.?PNAS.2011. 3047–3052

    4.?Molecular Psychiatry (2013), 1–2

    5.?Peng zheng et al ;Molecular Psychiatry 2016

    6.?Ma?et?al. 2020. under review

    7.?J Clin Psychiatry. 2013 Feb;74(2):170-9.

    8.?CNS Spectr. 2014 Aug;19(4):330-9.

    9.?Expert Opin Drug Saf. 2018 Feb;17(2):197-205.?

    10.?J Psychopharmacol. 2016;30(1):69-77.


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